【Gene爱聊科学】基因体研究显示,霍乱抗药菌株来自亚洲,但

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英国医生约翰·斯诺在 1854 年在伦敦绘製了霍乱病例地图,指出布罗德街上的水泵可能是致命爆发的来源,开启了流行病学研究的滥觞。由于他在 1854 年布罗德街霍乱爆发事件研究中作出重大贡献,被认为是公共卫生医学之父,也是麻醉学的开拓者。

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本着斯诺医师的精神,现在科学家利用 21 世纪的新技术,在全球範围内做了类似的侦探工作。通过上千株霍乱弧菌基因体进行定序和比较,他们发现,过去半个世纪以来,非洲和美洲爆发的霍乱爆发性流行,是在亚洲演化出新的菌株之后出现的。

在斯诺生活的年代,对霍乱的起因的主流意见是空气污染论,认为霍乱像黑死病一样透过空气传播,另一方意见是未被广泛接受的病菌学说。斯诺并不清楚究竟霍乱是通过哪种途径传播的,但是经过研究提出的证据,使他相信霍乱的传播并不归咎于吸入了被「污染」的空气,而是因严重的水污染传播。

他对霍乱传播方式研究足以令人信服,并成功说服当地市政将水泵手柄移走。斯诺使用一张地图来阐明霍乱是如何集中于水泵旁的,同时将统计学应用于水质和霍乱个案联繫的研究中,斯诺的研究可以说是公共卫生学历史上一大里程碑。

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我们现在知道霍乱是由霍乱弧菌的某些致病株感染小肠而导致的急性腹泻疾病,症状可轻可重。典型症状为连续数日严重水泻,还可能伴随有呕吐、肌肉抽搐的现象 。霍乱所导致的严重腹泻可能造成脱水及电解质失衡,甚而导致眼窝凹陷、皮肤湿冷且缺乏弹性,以及手脚出现皱纹等。一般是在接触病原体后会在两小时至五日内发病。

儘管霍乱在已开发国家是少见的,仍可能以流行病或地区流行病出现,持续增加霍乱风险的区域包含非洲与东南亚,虽然被感染后的死亡风险通常小于 5%,但对没有渠道接受治疗的族群,死亡率可能高达五成。

发表在《科学》的两篇论文 [1, 2],可能会终止人们对环境因素在霍乱全球传播中的作用的论战。这些研究也可能对对抗这种疾病的战斗有很大的影响,因为可以让公共卫生官员把火力集中在可能是最危险的外来菌株上。而且这显示在非洲或美洲霍乱没有会大规模爆发的潜藏地方性菌株,这意味着消灭这些地方的霍乱可能是完全可行的。

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几个世纪以来,危险的细菌似乎已经从亚洲传播到世界其他地区好几波。自 19 世纪以来,全球共发生七次霍乱流行,造成数百万人死亡。第七次霍乱大流行于 1970 年首次传入非洲,非洲自此成为受此病影响最严重的大陆 [3]。 到了 2016 年,仍有 38 个国家报告了病例,每年仍有近十万人丧生,目前还在持续中,每年估计有三百万例。

20 世纪 70 年代,美国马里兰大学的 Rita Colwell 认为,霍乱暴发可能起源于当地的环境 [4]。她认为,霍乱弧菌生活在许多河流和沿海水域,附着在浮游生物上,当圣婴现象等气候事件触发浮游生物大量繁殖时,霍乱疫情可能在卫生条件差的地区爆发。她警告说,气候变迁可能会使这种疫情爆发更加频繁。Colwell 的霍乱研究和倡导清洁饮水为她赢得了许多喝彩,包括国家科学奖,但她不想公开评论新的研究,因为不想再被攻击。

专家们一直争论有多少大型霍乱疫情是由这些地方事件引起的,而非旅客带来的。非洲在过去的五十年中曾经发生过十几起大规模疫情,一个理论认为,亚洲霍乱弧菌菌株曾经引入一次,然后在新环境中建立起自己的恶势力,多次肆虐非洲。过去即使是利用分子的证据也难以解决霍乱弧菌来源的问题,因为细菌会互相交换基因。

为了解决这个问题,英国剑桥桑格研究所的 Nicholas Thomson 和法国巴斯德研究所的 François-Xavier Weill 等组成的研究团队花费了数年的时间,在亚洲、非洲和美洲聚集了半个多世纪的 714 个菌株。他们对所有的基因体进行了定序,并比较了这些基因体以及之前发表的数百种基因体。总共进行了 1,200 多株霍乱弧菌的基因体分析后,揭示了自 1961 年以来不同霍乱爆发之间的联繫 [5]。

绝大多数情况下,细菌随着时间的推移而产生的多重抗药性,在从南亚引入非洲之前就已经发生了。霍乱一再被引入西非和东非的两个主要地区——查德盆地或大湖地区,显示了这是非洲最容易引进霍乱的地区,如果要遏制霍乱对整个非洲大陆的肆虐,要先挑这两个地区整治。

在过去的半个世纪里,霍乱在缺席 100 年后出现在拉丁美洲。美洲发生了两次重大的霍乱爆发:一次是在秘鲁开始的,拉丁美洲在 1991 年至 1993 年几乎全部被扫过,另一次是在 2010 年的海地。这一分析证实了过去海地霍乱的爆发是由尼泊尔的联合国维和人员无意中引入的,并且 90 年代的疫情爆发也是由于 1991 年引入的亚洲毒株引起的。拉丁美洲的零星病例则是由似乎没有流行潜力的当地毒株引起的,非洲和拉丁美洲本地菌株有时会导致疾病,但没有一个导致爆发性疫情流行。

上个月,世卫组织公布了一项计划,希望到 2030 年将霍乱死亡人数减少九成,方法是改善获得安全饮用水的渠道,并使用一种口服霍乱疫苗。这项基因体分析的成果能让疫情的预防如虎添翼,现在当一个新的霍乱病例出现时,研究人员可以对这个细菌进行定序,以确定它是否是属于来自亚洲的谱系。这项研究也强调了在亚洲消除大流行性霍乱弧菌的重要性。

这些发现对控制霍乱流行病有重要意义,可用于改进的对付霍乱的战略,也有助于更好地理解一个简单的细菌如何对人类健康构成长久的威胁。

参考文献:

1) F.-X. Weill, et al. Genomic history of the seventh pandemic of cholera in Africa. Science 10 Nov 2017: Vol. 358, Issue 6364, pp. 785-78. DOI: 10.1126/science.aad5901
2) D. Domman, et al. Integrated view of Vibrio cholerae in the Americas. Science 10 Nov 2017: Vol. 358, Issue 6364, pp. 789-793. DOI: 10.1126/science.aao2136
3) Wellcome Trust Sanger Institute. "Risk of cholera epidemics estimated with new rule-book: Cholera repeatedly traveled out of Asia to cause epidemics in Africa and Latin America." ScienceDaily. 9 November 2017.
4) K. Kupferschmidt. Genomes rewrite cholera's global story. Science 10 Nov 2017: Vol. 358, Issue 6364, pp. 706-707. DOI: 10.1126/science.358.6364.706
5) Institut Pasteur. "Cholera: The link between the world's major outbreaks leads to better control strategies”. EurekAlert!. 13 November 2017. 

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